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技術(shù)文章 / article
【產(chǎn)品推介】RANKL抗體篩選模型
原載自:tljr.com.cn[技術(shù)資料頻道] 2021-07-02 瀏覽次數(shù):1054
RANKL/RANK信號(hào)通路及疾病相關(guān)性介紹
核因子受體-κB激活因子(RANK/TRANCE受體(RANK/TRANCE receptor/TNFRSF11A)是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族的一員。其配體(RANKL)與受體的結(jié)合可通過(guò)增加骨轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)骨建模和重塑過(guò)程中破骨細(xì)胞的形成,激活和存活,以及參與幾種相關(guān)疾病的病理過(guò)程。
破骨細(xì)胞生成信號(hào)通路被產(chǎn)生RANKL的成骨細(xì)胞激活,RANKL結(jié)合并激活破骨細(xì)胞前體的RANK受體,然后銜接蛋白TRAF6被招募到RANK受體并激活NF-κB,誘導(dǎo)它進(jìn)入細(xì)胞核,促使c-FOS的和NFATc1表達(dá)的升高,進(jìn)而增強(qiáng)了破骨細(xì)胞生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。而骨保護(hù)素(OPG)可結(jié)合并抑制RANKL誘導(dǎo)的信號(hào)通路,在RANKL過(guò)多或OPG不足的細(xì)胞中,RANKL/RANK信號(hào)上調(diào)導(dǎo)會(huì)致破骨細(xì)胞形成過(guò)多和發(fā)生骨吸收,引起病理性骨流失和破壞。
此外,RANKL在特定的癌癥中也發(fā)揮一定作用,在骨肉瘤中,除了癌性骨破壞外,RANKL還參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移;也有研究表明在乳腺癌小鼠模型中RANKL抑制可顯著延緩致癌物和激素誘導(dǎo)乳腺腫瘤的形成。
RANKL抑制劑藥物的研發(fā)及現(xiàn)狀
根據(jù)以上所述的RANKL/RANK信號(hào)通路參與相關(guān)疾病的作用機(jī)理,RANKL中和抗體做為RANKL/RANK信號(hào)通路的抑制劑被廣泛開發(fā),在臨床中用于包括骨質(zhì)疏松,腫瘤及相關(guān)并發(fā)癥等不同適應(yīng)癥的治療。地舒單抗(Denosumab)做為第一種獲批的針對(duì)RANKL的單抗藥物,獲批至今已經(jīng)被批準(zhǔn)用于多個(gè)臨床適應(yīng)癥,并由此產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的不同商品名(如下表所示)。
隨著地舒單抗數(shù)個(gè)適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)的獲批,也引發(fā)國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)十多個(gè)針對(duì)不同適應(yīng)癥相關(guān)品種的跟進(jìn)開發(fā),其中主要以生物類似藥為主,也有少數(shù)屬于biobetter的優(yōu)化產(chǎn)品。下表為國(guó)內(nèi)企業(yè)部分RANKL抗體產(chǎn)品進(jìn)展的情況總結(jié)。
針對(duì)RANKL抑制劑抗體藥物的研發(fā),我們開發(fā)了相關(guān)細(xì)胞篩選模型,可用于功能性的細(xì)胞水平篩選及測(cè)活。
RANK Effector Reporter cell CBP74125
Figure 1. Dose response of Human Recombinant RANKL in RANK Effector Reporter Cell Line (C31).
Figure 2. lnhibition of RANKL-induced Reporter Activity by RANKL Neutralizing Antibody in RANK Effector Reporter Cells (Clone31).