GPCR，即G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor），其是人體內(nèi)zui大的膜受體蛋白家族，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)科學(xué)家們圍繞GPCR進(jìn)行了大量研究，同時(shí)也取得了多項(xiàng)研究成果，本文中，小編對(duì)近期GPCR領(lǐng)域重磅級(jí)研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！

【1】Nature：胰高血糖素受體晶體結(jié)構(gòu)揭示B型GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

doi：10.1038/nature25153

近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所在B型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究方面取得又一項(xiàng)重要進(jìn)展：測(cè)定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor， GCGR）全長(zhǎng)蛋白與多肽配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體對(duì)細(xì)胞信號(hào)分子的特異性識(shí)別及其活化調(diào)控機(jī)制。這項(xiàng)成果有助于深入理解B型GPCR發(fā)揮生理效應(yīng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)，加快II型糖尿病治療新藥的開發(fā)。相關(guān)研究論文于1月4日在學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上發(fā)表，通訊作者為研究員吳蓓麗和趙強(qiáng)。

GPCR是人體內(nèi)zui大的膜受體蛋白家族，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。GPCR與人體疾病關(guān)系密切，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點(diǎn)。根據(jù)其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體蛋白，識(shí)別并結(jié)合多肽類激素，對(duì)于維持體內(nèi)激素平衡至關(guān)重要。這類受體包含胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域，兩者共同參與識(shí)別細(xì)胞信號(hào)。由于獲得穩(wěn)定和完整的B型GPCR蛋白（尤其是B型GPCR與多肽配體結(jié)合的復(fù)合物）難度極大，其結(jié)構(gòu)研究挑戰(zhàn)性。

【2】Cell：重大突破！揭示人體GPCR的藥物基因組學(xué)

doi：10.1016/j.cell.2017.11.033

每個(gè)人都有*的DNA序列。如今，來(lái)自丹麥哥本哈根大學(xué)和英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員試著定量確定就藥物靶向的基因而言，人基因組中的這些差異意味著什么。

在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員研究了人細(xì)胞中的某些受體，即G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。這些蛋白受體是zui大的一類上市的現(xiàn)代藥物的主要靶標(biāo)。通過(guò)分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)，他們確定了個(gè)體中的藥物靶標(biāo)GPCR發(fā)生突變的程度，并研究了這些突變能夠?qū)λ幬锏闹委熜Чa(chǎn)生哪些影響。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月14日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets”。

哥本哈根大學(xué)藥物設(shè)計(jì)與藥理學(xué)系的Alexander Hauser（論文*作者）說(shuō)，“我們估計(jì)平均有3%的人群攜帶著發(fā)生能夠改變藥物治療效果的突變的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。”

劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的M. Madan Babu補(bǔ)充道，“這可能意味著藥物效果不佳。這也能夠意味著藥物根本不起作用，或者對(duì)患者造成不良影響。”

【3】Cell：上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組鑒定出G蛋白偶聯(lián)受體招募抑制蛋白的磷酸化編碼

doi：10.1016/j.cell.2017.07.002

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上?？萍即髮W(xué)和美國(guó)文安德爾研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員揭示出一種被稱作視紫紅質(zhì)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合到一種被稱作抑制蛋白（arrestin）的信號(hào)分子上時(shí)的組分細(xì)節(jié)。視紫紅質(zhì)和抑制蛋白是身體復(fù)雜的細(xì)胞通信網(wǎng)絡(luò)中的兩種至關(guān)重要的蛋白分子。這項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步改進(jìn)了2015年發(fā)表在Nature期刊上的一項(xiàng)研究（Nature， doi：10.1038/nature14656）：描述了這兩種蛋白分子結(jié)合在一起時(shí)的結(jié)構(gòu)。此外，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也解答了一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，這可能導(dǎo)致人們開發(fā)出更加有效的同時(shí)具有更少副作用的藥物來(lái)治療心力衰竭、癌癥等疾病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors”。論文通信作者為中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所VARI/SIMM研究中心主任徐華強(qiáng)（H. Eric Xu）教授。徐華強(qiáng)教授也是2015年的那篇Nature論文的通信作者。

徐華強(qiáng)教授說(shuō)，“我們的改進(jìn)的結(jié)構(gòu)就像是一張路線圖，里面填充著更多的細(xì)節(jié)和地理特征。多年來(lái)，這個(gè)領(lǐng)域試圖解答抑制蛋白如何地與GPCR相互作用。我們希望我們的研究提供的關(guān)于視紫紅質(zhì)的這個(gè)答案將促進(jìn)人們開展新的研究和設(shè)計(jì)更好的藥物，以便zui終讓*的患者受益。”

【4】Nature：利用smFRET成像技術(shù)揭示腎上腺素激活的G蛋白偶聯(lián)受體變化

doi：10.1038/nature22354

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、斯坦福大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)的研究人員開發(fā)出新的允許人們追蹤細(xì)胞表面上單個(gè)蛋白分子的成像方法。這一結(jié)果為細(xì)胞如何檢測(cè)和應(yīng)答它們的環(huán)境提供*的新認(rèn)識(shí)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation”。論文通信作者為威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與生物物理學(xué)教授Scott C. Blanchard和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生理學(xué)教授Brian K. Kobilka。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是位于細(xì)胞膜內(nèi)的蛋白，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞中以便調(diào)節(jié)人體生理學(xué)的重要方面。GPCR接收到的信號(hào)包括激活細(xì)胞中的這些蛋白而能夠產(chǎn)生視力的光線，調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)等化學(xué)物，觸發(fā)疼痛的信號(hào)等。將近一半的臨床使用的藥物通過(guò)靶向不同種類的GPCR發(fā)揮作用。

【5】Nature：重磅！中國(guó)科學(xué)家解析出一種B類G蛋白偶聯(lián)受體全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，有助開發(fā)出新的2型糖尿病藥物

doi：10.1038/nature22363

2型糖尿病病例在不斷增加。當(dāng)人體微妙的葡萄糖調(diào)節(jié)受到破壞而導(dǎo)致血糖水平上升（即高血糖癥）時(shí)，這種復(fù)雜的疾病就會(huì)產(chǎn)生。隨著時(shí)間的推移，這種疾病能夠破壞心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)。

在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗（Beili Wu）教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)研究了葡萄糖調(diào)節(jié)中的一種至關(guān)重要的組分。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種胰高血糖素受體的結(jié)構(gòu)。這種胰高血糖素受體是糖尿病藥物開發(fā)的一種高度有希望的靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor”。

美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)分子科學(xué)學(xué)院生物設(shè)計(jì)研究所研究員Wei Liu說(shuō)，“這篇論文的zui大亮點(diǎn)是我們?nèi)缃瘾@得一種B類G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。”Liu提到這種特殊的細(xì)胞表面受體能夠結(jié)合信號(hào)分子，從而影響血糖調(diào)節(jié)。這種胰高血糖素受體屬于B類GPCR。

【6】Cell：纖毛G蛋白偶聯(lián)受體與細(xì)胞外囊泡之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控

doi：10.1016/j.cell.2016.11.036

纖毛（cilium）是一種細(xì)胞表面比細(xì)胞小5000倍的小倉(cāng)室，集中了Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)、視覺、嗅覺和體重穩(wěn)態(tài)的受體。通過(guò)維持其自身的第二信使環(huán)狀A(yù)MP（cAMP）和Ca2+的濃度，纖毛為信號(hào)分子提供了*的反應(yīng)條件，這些信號(hào)分子在通路激活時(shí)動(dòng)態(tài)進(jìn)入和離開纖毛。

例如，Hedgehog通路的激活觸發(fā)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）GPR161的纖毛出口（ciliary exit），導(dǎo)致的纖毛體cAMP水平的降低促進(jìn)隨后的信號(hào)傳導(dǎo)步驟。信號(hào)依賴性纖毛出口可以延伸到一些光轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和GPCR生長(zhǎng)抑素受體3（SSTR3）和神經(jīng)肽Y受體2（NPY2R）。然而，這種纖毛出口對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能重要性仍然比較有爭(zhēng)議。

用于將活化的GPCR從纖毛回收回細(xì)胞的常規(guī)途徑依賴于構(gòu)象傳感器β-arrestin 2和BBSome（一種巴爾得-別德爾綜合征 蛋白復(fù)合體，其與Arf樣的GTP酶會(huì)形成膜包被復(fù)合體Arl6/Bbs3）。同時(shí)，細(xì)胞胞吐作用（ectocytosis）zui近被發(fā)現(xiàn)作為單細(xì)胞綠藻衣藻的替代纖毛出口途徑出現(xiàn)。在胞吐作用過(guò)程中，纖毛或質(zhì)膜的局部向外彎曲釋放出細(xì)胞外囊泡（EV），稱為ectosome或微囊泡。

【7】Nat Commun：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)GPCR信號(hào)“對(duì)話”影響血管發(fā)育

doi：10.1038/ncomms11268

血液在血管內(nèi)流動(dòng)，將氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分運(yùn)送到全身各處，而該過(guò)程存在一系列受到細(xì)胞特異性基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜反應(yīng)。在zui近發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Nature Communication上的一項(xiàng)研究中，耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的介導(dǎo)因子能夠參與細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)過(guò)程，同時(shí)還證明了該因子如何影響新生血管的形成。

GPCR信號(hào)在血管的發(fā)育過(guò)程中起到重要作用，其中包括apelin（APLN）及其受體APLNR。但是這對(duì)配體-受體如何調(diào)控下游一系列信號(hào)途徑仍然沒有得到深入的揭示。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用小鼠和斑馬魚模型發(fā)現(xiàn)一種小RNA分子——microRNA139-5p能夠直接影響兩個(gè)關(guān)GPRC信號(hào)途徑之間的對(duì)話，這兩種受體決定了新生血管生長(zhǎng)所必需的細(xì)胞應(yīng)答。他們還進(jìn)一步揭示了血流如何影響了這種對(duì)話。

【8】Nature：科學(xué)家揭開B型G蛋白偶聯(lián)受體真面目

doi：10.1038/nature12393

來(lái)自美國(guó)斯克利普斯研究所和中國(guó)國(guó)家新藥篩選中心/中科院上海藥物所等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，在上解析了胰高血糖素受體7次跨膜區(qū)域的三維分子結(jié)構(gòu)，從而改變了長(zhǎng)期以來(lái)在B型G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)研究方面所遭遇的困境。這是我國(guó)科學(xué)家作為主體研究者之一在闡明重大疾病藥物作用靶點(diǎn)的分子結(jié)構(gòu)方面所取得的重大研究成果。利用該成果，研究人員有望設(shè)計(jì)和開發(fā)出治療2型糖尿病的口服新藥?！蹲匀弧冯s志近日在線發(fā)表了該研究成果。

《自然》刊發(fā)的新聞評(píng)述認(rèn)為，這兩個(gè)受體7次跨膜區(qū)域結(jié)構(gòu)的成功解析，是G蛋白偶聯(lián)受體研究領(lǐng)域的重大突破。G蛋白偶聯(lián)受體分為A、B、C、D、E、F等六種類型，約有40%的現(xiàn)代藥物以這類受體為靶點(diǎn)。從破解*個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體三維分子結(jié)構(gòu)至今，科學(xué)家們共解析了20多個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體，但迄今已獲解析的均屬于A型。從對(duì)維持生命活動(dòng)的重要程度來(lái)看，B型G蛋白偶聯(lián)受體的作用不可忽視，但由于結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，B型受體的分子面目一直未被揭開。

【9】Science：同期兩篇文章揭示G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與功能研究突破性進(jìn)展

doi：10.1126/science.1232807

美國(guó)《科學(xué)》雜志（Science）同期發(fā)表兩篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組、蔣華良課題組、美國(guó)Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學(xué)（UNC -Chapel Hill）Bryan Roth課題組的聯(lián)合研究成果。該項(xiàng)研究成功解析了五羥色胺受體1B及2B的兩個(gè)亞型晶體結(jié)構(gòu)，從而突破了長(zhǎng)期以來(lái)五羥色胺受體家族結(jié)構(gòu)與功能研究的困境。

五羥色胺（也叫血清素）是人體中zui重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)與激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺控制著認(rèn)知、學(xué)習(xí)、感情、情緒等腦神經(jīng)活動(dòng)；在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺控制著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發(fā)育等生理功能。因此，五羥色胺系統(tǒng)一直是藥物研究與開發(fā)的熱點(diǎn)，作用于該系統(tǒng)的藥物廣泛用于抗精神分裂癥、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖癥等疾病。但是，因?yàn)槲辶u色胺功能復(fù)雜，受體繁多[在人體中共有14種不同的五羥色胺受體，其中13種受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）]，臨床用的五羥色胺調(diào)節(jié)劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從而導(dǎo)致臨床用藥的失敗。五羥色胺受體與配體結(jié)合的分子機(jī)制是解決五羥色胺調(diào)節(jié)劑分子特異性的關(guān)鍵前提。但是由于五羥色胺GPCR受體是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)表達(dá)、提純與結(jié)晶難度*。五羥色胺受體結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)期匱乏，已抑制對(duì)五羥色胺受體的生物學(xué)理解及其藥物的研發(fā)。

【10】PNAS：膽固醇可調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體

doi：10.1073/pnas.1210373109

2012年榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的是兩位美國(guó)科學(xué)家：羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·科比爾卡（Brian K. Kobilka），他們因“G蛋白偶聯(lián)受體”研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)。

其中Brian K. Kobilka現(xiàn)任斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，美國(guó)科學(xué)院院士，2012年受聘清華大學(xué)“客座教授”，目前已完成在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室的建立，并已開始指導(dǎo)博士生和博士后。這位學(xué)者近期與瑞士科學(xué)家合作，在11月份美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為“Cholesterol increases kinetic， energetic， and mechanical stability of the human β2-adrenergic receptor”的文章，介紹了對(duì)于G蛋白偶聯(lián)受體來(lái)說(shuō)，膽固醇會(huì)造成什么影響。

膽固醇是真核細(xì)胞膜的一個(gè)必要組成部分，能功能性調(diào)節(jié)膜蛋白，比如G蛋白偶聯(lián)受體，然而目前對(duì)于這一具體的調(diào)控過(guò)程，科學(xué)家們了解的還并不是十分清楚。為了解析膽固醇如何調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的過(guò)程，在這篇文章中，研究人員采用了動(dòng)態(tài)原子力單分子力譜技術(shù)（dynamic single-molecule force spectroscopy），量化分析了在有或者沒有膽固醇類似物：琥珀酸膽固醇酯（cholesteryl hemisuccinate，CHS）的前提下，人β2 腎上腺素受體（β2AR）的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性，構(gòu)象變化，以及穩(wěn)定維持受體的結(jié)構(gòu)片段的動(dòng)態(tài)活性。